▎药明康德内容团队编辑从一枚受精卵到复杂而精密的个体，胚胎细胞经历了怎样的演化路径？从受精卵到2细胞，再到4细胞、8细胞阶段，这些早期细胞仍有全能性，它们在胚胎中也似乎没有差别。之后，更复杂的胚胎结构就开始出现了。在受精后5~7天的囊胚阶段，胚胎细胞组成了内细胞团与滋养外胚层。其中，内细胞团将进一步分化为外胚层和内胚层——前者最终发育为个体的所有组织，后者则将演变为卵黄囊。而处在胚胎外的滋养外胚层，将成为支持胎儿生长的胎盘。最终，有着相同来源的胚胎细胞在发育过程中各自分工，扮演着不同的角色。那么，这些细胞的命运是在何时、如何开始决定的？▲利用绿色荧光蛋白标记的人类囊胚（图片来源：Sergi Junyent）经典的理论认为，胚胎在进入16细胞阶段之后，才开始分化出不同结构。而在此之前，胚胎中的全能干细胞不存在差别，它们对将来个体发育的贡献也应该是均等的。不过20多年前，有研究提出早在小鼠受精卵的第一次分裂时，差异就已经出现了。2001年，现任加州理工学院教授的Magdalena Zernicka-Goetz也通过谱系研究支持了这一猜想：在2细胞阶段首先分裂的细胞，对胎儿组织的贡献更大；相反，另一枚细胞更多地进入胎盘。也就是说，从生命的第一天起，两个细胞就走向了不同的发育轨迹。在人类胚胎中，情况又如何呢？通常而言，在小鼠身上取得了某些发现后，再对人类进行验证显得顺理成章。不过，胚胎研究的情况却复杂得多。出于伦理因素，科学家们获得人类胚胎进行研究的机会很有限，最初尚未分裂的受精卵样本也是如此。在一项近期发表于《细胞》的研究中，Zernicka-Goetz教授带领的团队再次取得突破。研究发现，早在受精卵的第一次分裂后，人类胚胎的不对称性就已经产生了。在最初的两个细胞中，分裂更快的那一个更可能发育成为胎儿组织。这一发现不仅让我们重新认识生命第一天的故事，也为提升体外受精的成功率奠定了基础。“两枚细胞并不相同：其中只有一个是真正全能的，可以产生身体和胎盘；而另一个细胞主要产生胎盘。” Zernicka-Goetz教授表示，这项发现有助于理解发育的最初阶段。▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）作为最新论文的起点，研究团队获得了54枚捐赠用于科研，来自体外受精的人类受精卵。这些细胞都尚未进行第一次分裂，因此可用于追踪胚胎最初的轨迹。研究团队借助绿色荧光蛋白标记了2细胞阶段的其中一个细胞，并利用延时成像技术观察胚胎直到囊胚阶段的发育情况。这样，作者可以确定该细胞的子代细胞对不同早期结构的贡献——是更多地出现在内细胞团，最终成为人体组织的一部分；还是更多地构成滋养外胚层。结果，研究团队在内细胞团中观察到了明显的不对称现象。平均而言，超过70%的内细胞团细胞都是源自2细胞阶段的两个细胞之一，这个细胞的后代在内细胞团中占据主导地位。具体到每一枚胚胎，这个“主导性细胞”对内细胞团的贡献差异也很大，从约50%到100%不等。也就是说，极端情况下我们身体的所有组织，最初都是源自2细胞阶段的其中一个细胞。相比之下，滋养外胚层的细胞来源相对更平均，平均62%的细胞来自2细胞阶段的其中一个。▲人类囊胚在内细胞团和滋养外胚层中，存在着不同的克隆失衡情况（图片来源：参考资料[1]）在从8细胞向16细胞阶段转变时，胚胎经历了第一轮的不对称细胞分裂。研究团队观察到，在这个阶段，绝大多数胚胎中只有1~3个细胞开始了不对称细胞分裂，迁移到胚胎内部、形成内细胞团。有限的细胞分化数量，正是导致内细胞团克隆失衡的瓶颈。对于两个二阶段细胞最终的命运走向，研究团队也找到了一些规律——参与第一轮不对称细胞分裂、最终进入内细胞团的细胞，往往是源自2细胞阶段更早分裂的那一枚细胞。而较晚分裂的细胞，则更多地进入滋养外胚层。▲上图为8细胞向16细胞阶段过渡的胚胎；下图为艺术概念图，其中蓝色为不对称分裂（图片来源：参考资料[1]）需要指出的是，分裂快慢与是否进入内细胞团之间只是存在相关性，但并不是一一对应的。在2细胞阶段，两个细胞后代最终的命运，要到发育后期才能完全确定。此外，胚胎发育初期这种不对称性的出现原因，也有待进一步研究。尽管仍有待解决的疑问，但这项发现已经为体外受精的研究提供了重要信息。Zernicka-Goetz教授表示，目前对体外受精胚胎的筛查，往往从6天的胚胎外部选择胎盘细胞作为样本，来检查是否存在染色体异常。而根据最新研究的发现，相比于这些胎盘细胞，胚胎内的细胞可以提供更准确的信息。了解更可能发育为胎儿的细胞，将帮助人们找到最有可能成功怀孕的胚胎。参考资料：[1] Sergi Junyent et al, The first two blastomeres contribute unequally to the human embryo, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.029[2] Human embryos embrace asymmetry to form the body. Retrieved on May 13th from https://www.nature.com/articles/d41586-024-01403-y[3] Fetal Cells Can Be Traced Back to the First Day of Embryonic Development. Retrieved on May 13th from https://www.caltech.edu/about/news/fetal-cells-can-be-traced-back-to-the-first-day-of-embryonic-development本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。